Supernatural tratta di due fratelli che perdono la madre, uccisa da un demone a loro sconosciuto, e del loro padre che inizia un lungo viaggio per cercarlo e distruggerlo. Dean e Sam, avuta notizia della scomparsa da casa del padre, partono alla sua ricerca ed a bordo di una Chevy Impala del 1967, s'imbatteranno in ogni sorta di demone, spettro e malvagità.
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